اختلافات و تنازعات میان فرانسه و اسپانیا از اواخر قرن پانزدهم آغاز گردید. در سال 1494 میلادی شارل هشتم پادشاه فرانسه به قصد تسخیر ناپْلْ به ایتالیا حمله نمود که با مخالفت اسپانیا و ایتالیا و مقاومت ارتش آنها مواجه گردید. در طی سال‌های بعد این نبرد ادامه پیدا کرد و بر سر اداره مناطق به تصرف آمده، بین اسپانیا و فرانسه اختلافاتی روی داد. این جنگ‌ها سرانجام با امضای قرارداد "صلح نوایون" در سال 1515 میلادی خاتمه یافت. اما آتش جنگ میان دو کشور، شش سال بعد در سال 1521 بار دیگر شعله‌ور گردید و حدود چهل سال به طول انجامید.
در اولین مرحله این جنگ‌ها پادشاه فرانسه به اسارت درآمد و با امضای قرارداد مادرید 1526 میلادی آزادی خود را خرید و از تمام ادعاهای خود در ایتالیا صرف نظر نمود و حتی منطقه بورگونی را به اسپانیا واگذار کرد. اما یک سال بعد پادشاه فرانسه ضمن اتحاد با چند کشور و نقض قرارداد مادرید، دومین مرحله از جنگ‌های 40 ساله را آغاز نمود که با قرارداد کامبره خاتمه یافت و در نتیجه منطقه بورگونی به فرانسه بازگشت.
در سال 1536 میلادی مرحله‌ای دیگر از جنگ‌ها آغاز شد و بدون هیچ نتیجه‌ای خاتمه یافت و پیمان صلح ده ساله نیز تنها 4 سال دوام یافت. در سال 1542 میلادی چهارمین دوره این جنگ‌ها آغاز گردید و سرانجام در سوم آوریل 1559 میلادی این جنگ‌ها که بر سر تصاحب سرزمین‌ها آغاز شده بود با امضای معاهده‌ای با حضور نمایندگان فرانسه، اسپانیا، انگلیس و آلمان خاتمه یافت.